История о трех совершенно разных семьях: Клэр — мать-домохозяйка, которая живёт со своим мужем Филом в обычной семье с тремя детьми, её отец Джей женат на женщине почти в два раза моложе его, а брат Митчелл вместе со своим партнером только что удочерили вьетнамского ребёнка. Вся история вращается вокруг трёх семей, которые оказываются взаимосвязанными через Джея, его сына Митчелла и его дочь Клэр. Семьям предстоит столкнуться друг с другом для решения своих семейных проблем.
Большинство серий сериала «Американская семейка» начинается с члена семей, у которого есть вопросы, ответы на которые он будет находить в течение всего эпизода. Затем следует показ семей в «разрезе» — их выходки, приключения, проблемы и неудачи с которыми они сталкиваются ежедневно. Серии порой сфокусированы на роли отца в семье, так и на детях и т. д. Обычно серия заканчивается голосом за кадром одного из членов семьи, который высказывает своё мнение. Другие серии могут раскрывать мир каждой семьи в отдельности, не связывая все семьи.