Сериал «Проповедник» рассказывает историю Джесси Кастера, разоренного проповедника из маленького городка Эннвилль, Техас. В Кастера случайно вселилось сверхъестественное существо, называемое Генезис; в ходе инцидента погибли все прихожане, находящееся в церкви на проповеди Кастера.
Генезис, результат несанкционированного и неестественного соития ангела и демона, представляет собой младенца без чувства индивидуальности и воли. Однако, будучи созданным из абсолютных добра и зла, Генезис имеет достаточно силы, чтобы конкурировать с Богом. Другими словами, Джесси Кастер, носитель Генезиса, стал, возможно, самым могущественным существом во Вселенной.
Кастер, движимый гневом праведным, отправляется в путешествие по Соединённым Штатам, пытаясь буквально найти Бога, который бросил Небеса, едва родился Генезис. Он также начинает узнавать правду о своих новых способностях. Они позволяют ему управлять волей всех, кто слышит его слова. В пути к нему присоединяются его бывшая девушка Тюлип О'Хэйр и ирландский вампир-алкоголик Кэссиди.