В центре сюжета сериала «Супергёрл» находится Кара Зор-Эл – кузина самого Супермена. Родной планетой героини был Криптон, но когда он подвергся разрушению, ей пришлось бежать на Землю. Приют она нашла в семье Дэнверс, а родная дочь семейства Александра «Алекс» Дэнверс стала ей названной сестрой. В течение 12 лет земного проживания Каре удавалось скрывать свои сверхвозможности. Но, только не от Алекс, которая искренне заинтересовалась культурой Криптона и обучала свою инопланетную сестрёнку тому, как осторожно обращаться со своими суперсилами. (Как мы узнаём позднее, Александра работает на Правительство).
Согласно сценарию, мы встречаем Кару в возрасте 24 лет. Она работает в медийной корпорации КэтКо в качестве ассистента её владельца Кэта Гранта. Другими важными персонажами являются влюблённый в героиню Джеймс «Джимми» Олсен (в супермэнских комиксах Джимми был близким другом двоюродного брата Зор-Эл, Кларка Кента); Уинслоу «Уинн» Шот – программист в КэтКо и сосед Кары; и Хэнк Хэншоу – агент ЦРУ, возглавляющий департамент экстра-нормальных операций. Супергёл тем временем учится заново управлять своими способностями, чтобы встать на героический путь.